刘宝厚诊治iga肾脏病经验（年度进展刘必成）
刘宝厚诊治iga肾脏病经验（年度进展刘必成）膜性肾病（m e m b r a n o u s nephropathy，MN）研究近年来受到持续关注。最近，美国的Sanjeev Sethi、Laith Farah AlRabadi、Tiffany N Caza三个团队分别发现了MN三个新的靶抗原，包括原钙黏蛋白7、丝氨酸蛋白酶1和神经细胞黏着分子1（J Am Soc Nephrol，2021）。Haddad等发现在补体存在的情况下，抗PLA2R1阳性的原发性MN（pMN）患者血清或分离的IgG4可诱导足细胞突触蛋白和NEPH1的水解，导致足细胞骨架的变化。特异性阻断凝集素途径可阻止突触蛋白和NEPH1的降解，表明pMN中异常糖基化IgG4激活凝集素途径并参与诱导足细胞损伤（J Clin Invest，2021）。北京大学张宏教授团队在IgA肾病发病机制研究方面有了新的进展，他们发现GALNT12与C1GALT1在半乳糖缺乏的IgA1水
编者按 在过去的一年里，国家对卫生健康事业高度重视，严防疫情规模性输入和反弹；改革完善疾病预防控制体系；深化医药卫生体制改革；推进公立医院高质量发展；加强国家医学中心和区域医疗中心建设；持续推进贫困地区乡村医疗卫生服务体系建设；持续推进健康中国行动加强重大疾病防治；积极应对人口老龄化；加快科技创新和人才培养，推动共筑人类卫生健康共同体。国内多项医学成果在国际期刊或国际会议上也有所展示。总结成绩，展望未来，为了让广大医学同仁更好地了解本领域及相关领域的政策变化、学科发展、科研突破、临床理念或诊疗技术进展、社会影响等重要前沿信息，本刊特组织“年度进展”专题，邀请各个学科领域的专家对2021年度进展进行回顾，以飨读者。
东南大学附属中大医院肾脏科 刘必成
2021年是人类历史上不平凡的一年，虽然全球仍深陷新冠肺炎疫情的泥潭，但这并未阻挡肾脏病领域专家们探索的热情。尤其是我国学者过去一年在国际学术舞台上频繁崭露头角，发表众多原创性研究成果，令人振奋。本文仅就肾脏病领域基础与临床研究重要进展进行扼要回顾。
肾小球疾病
肾小球疾病的诊治一直是肾脏病临床最为关注的课题之一。2021年改善全球肾脏预后组织肾小球疾病管理最新指南发表，有许多精华之处，比如：将传统肾活检作为膜性肾病确诊的必需检查手段，更新为在肾功能正常的磷脂酶A2受体（phospholopase A2 receptor，PLA2R）抗体阳性患者中可不依赖肾活检穿刺进行诊断，强调了血清PLA2R抗体在疾病诊断和治疗反应监测管理中的价值；将膜增生性肾小球肾炎重新命名为免疫球蛋白和补体介导的肾小球疾病伴膜增生性肾小球肾炎样损伤（immunoglobulinand complement-mediated glomerular diseases with a membranoproliferative glomerulonephritis pattern of injury）；在膜性肾病和抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎肾损害中，明确推荐利妥昔单抗可作为一线治疗选择。这些对指导今后肾小球疾病诊治必将产生重要影响（Kidney Int，2021）。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在延缓糖尿病肾病和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）进展、降低心血管事件发生率方面进一步取得新的临床证据。DAPA-CKD研究表明，达格列净可显著降低伴或不伴2型糖尿病的CKD患者（包括IgA肾病患者）肾衰竭的风险并延长了患者生存期（Kidney Int，2021），显著降低糖尿病肾病患者主要肾脏和心血管事件以及全因死亡的风险（The Lancet Diabetes&Endocrinology，2021）。
南方医科大学南方医院侯凡凡院士团队使用免疫化学方法识别肾活检标本中的巨噬细胞和淋巴细胞，并通过数字图像分析对其进行量化，结果显示IgA肾病患者肾小球CD206 和CD68 巨噬细胞浸润强度可预测免疫抑制反应。基于CD206 和CD68 浸润评分、牛津分型MEST-C评分和肾活检临床数据的模型可以帮助临床医生判断哪些患者将从免疫抑制治疗中获益，从而实现精准治疗（J Am Soc Nephrol，2021）。
北京大学张宏教授团队在IgA肾病发病机制研究方面有了新的进展，他们发现GALNT12与C1GALT1在半乳糖缺乏的IgA1水平和疾病风险两方面都表现出遗传的相互作用，这个发现支持了基因相关的半乳糖缺乏性IgA1表达失调在IgA肾病发展中的关键作用（J Am Soc Nephrol，2021）。
膜性肾病（m e m b r a n o u s nephropathy，MN）研究近年来受到持续关注。最近，美国的Sanjeev Sethi、Laith Farah AlRabadi、Tiffany N Caza三个团队分别发现了MN三个新的靶抗原，包括原钙黏蛋白7、丝氨酸蛋白酶1和神经细胞黏着分子1（J Am Soc Nephrol，2021）。Haddad等发现在补体存在的情况下，抗PLA2R1阳性的原发性MN（pMN）患者血清或分离的IgG4可诱导足细胞突触蛋白和NEPH1的水解，导致足细胞骨架的变化。特异性阻断凝集素途径可阻止突触蛋白和NEPH1的降解，表明pMN中异常糖基化IgG4激活凝集素途径并参与诱导足细胞损伤（J Clin Invest，2021）。
近年来，生物制剂在肾小球疾病中的应用方兴未艾。MUSEⅡb期随机对照试验显示，单抗药物Anifrolumab可改善系统性红斑狼疮应答指数4、英国狼疮评估组指数、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数以及肿胀和压痛关节计数。Chatham WW等在为期3年、多国、开放标签的扩展研究中进一步发现，患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2000得以持续改善，同时补体C3、C4和抗dsDNA抗体也显示出持续改善的趋势（Arthritis Rheumatol，2021）。Avacopan是一种口服的选择性小分子C5a受体拮抗剂，在一项有关抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的Ⅲ期临床试验中，研究者们发现该药在26周时的缓解率不低于泼尼松，而在52周时的持续缓解方面优于泼尼松（NEJM，2021）。
急性肾损伤
香港中文大学蓝辉耀团队利用超声微泡系统，在小鼠肾脏特异表达新冠病毒N蛋白，发现N蛋白通过与Smad3信号分子相互作用，激活细胞死亡途径、诱发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）（Adv Sci，2021）。AKI会增加CKD发生和患者死亡的风险，然而，很少有工具能检测AKI后的微观结构变化。美国弗吉尼亚大学Charlton JR将阳离子铁蛋白增强MRI（cationic ferritin-enhanced MRI，CFE-MRI）用于动态检测AKI到CKD转变过程中肾单位的数目和形态学变化，为将来在体可视化研究AKI向CKD转变打下了基础（Kidney Int，2021）。
东南大学附属中大医院刘必成教授团队将红细胞来源细胞外囊泡进行LTH多肽修饰，该修饰的细胞外囊泡通过携带P65和Snai1的siRNA被有效递送至缺血肾脏，并靶向肾脏肾损伤分子-1，从而减轻肾小管间质炎症和纤维化，并有效减轻了AKI向CKD的转变，为实现肾脏病分子靶向治疗开辟了新的途径（J Am Soc Nephrol，2021）。
此外，研究人员还利用一种新的光基因工程外泌体技术EXPLOR，成功地在肾缺血再灌注手术前后将核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的外泌体超级抑制剂（Exo-srIκB）递送至受损肾脏，该方法可有效降低缺血后肾脏中的NF-κB活性并减少细胞凋亡。该研究表明通过外泌体递送调节NF-κB信号有可能成为缺血再灌注诱导的AKI的一种新的治疗方法（Kidney Int，2021）。
透析领域
CKD矿物质和骨代谢异常是透析患者常见并发症，其中高磷血症和降磷治疗近年来备受关注。Hiroaki Ogata等对来自日本273个透析中心共计2309例维持性血液透析患者的随机对照研究（LANDMARK研究）发现，对于伴高磷血症及血管钙化危险因素的血液透析患者，碳酸镧与碳酸钙相比，并不能显著降低复合心血管事件的发生风险（JAMA，2021）。不过该研究队列终点事件发生率总体偏低，其结论可能并不适用于心血管事件高危患者人群。
腹膜功能状态是影响腹膜透析效果的关键因素。Morelle J团队通过对来自7个队列的1851例腹膜透析患者的临床和遗传数据分析发现，AQP1启动子常见变异rs2075574与腹膜超滤减少、死亡和技术失败风险增加相关。进一步研究发现，rs2075574危险变异与AQP1启动子活性和AQP1表达水平降低，以及与葡萄糖驱动的渗透性水转运减少相关（N Engl J Med，2021）。Bartosova M等发现，葡萄糖降解产物通过内皮细胞连接和细胞骨架破坏以及诱导细胞凋亡，在腹膜透析相关血管病变中起着基础性作用（Circ Res，2021）。
前沿交叉领域
Hye-Jeong Park等研究报道了利用一种不可生物降解的温敏聚合物建立无支架细胞片，将血管生成因子、抗炎因子分别整合到人脐带间充质干细胞中制成细胞片，应用于缺血再灌注损伤小鼠脱囊肾表面，术后第2天即可明显降低血肌酐和尿素氮水平，并促进CD31、Ki-67等表达，表明人脐带间充质干细胞无支架细胞片可通过促进血管生成或抗炎机制保护缺血再灌注损伤诱导的AKI并促进肾脏修复（Kidney Int，2021）。
肾脏Tubuloids是一种能够重现小管功能的多细胞三维结构，可通过成人肾组织或尿液中的原代细胞建立。荷兰皇家生态研究院Hubrecht研究所的Clevers H将Tubuloids整合到一个器官芯片系统中，该系统具有更具生理性的管状结构，并能够与脉管系统或上皮细胞和间充质细胞相互作用，从而构建了一个强大的体外肾脏模型工具（Nat Protoc，2021）。
来自荷兰Erasmus大学医学教育中心的Shankar AS团队发现，人类诱导多能干细胞衍生的肾脏类器官中存在有功能的肾素，这为体外研究肾素-血管紧张素系统提供了很好的模型，也为检测新药物对肾素-血管紧张素系统的影响提供了很好的体外模型（Kidney Int，2021）。来自哈佛大学Lemos DR团队将结节性硬化症患者的hiPSC进行体外分化为肾脏类器官进而模拟罕见肾病，该组织生物工程策略为一些罕见肾病的体内研究提供了新的视野（Nat Commun，2021）。
迈入2022年，万象更新。我们衷心期待新冠阴霾早日散去，世界更加清朗和安宁，不断创新的肾脏病学研究将为饱受疾病煎熬的肾病患者带来获益。
（作者：东南大学附属中大医院肾脏科 刘必成 王彬）
